Бластомикоз

Бластомикоз – это грибковое заболевание, вызываемое грибком вида Blastomyces. Существуют две основные группы заболевания: североамериканский и южноамериканский бластомикоз. Ниже мы рассмотрим каждое из заболеваний более подробно.

Североамериканский бластомикоз

Заболевание впервые описано Джилькрайетом в 1894 году. Автор нашел в срезах ткани, взятой с очагов поражения со спины и руки, микроорганизмы в виде округлых образований; клинически ставился диагноз «скрофулодерма». Вместе со Стоксом автором были описаны культуры, названные из-за сходства с возбудителем европейского бластомикоза Blastomyces dermatitidis. Вначале заболевание называлось «чикагской болезнью», но позднее, когда оно было выявлено в 28 штатах Северной Америки, его стали чаще называть североамериканским бластомикозом. Данный микоз встречается в отдельных случаях в Канаде, в Европе, в Центральной и Южной Америке, в Азии.

Возбудитель

Возбудителем североамериканского бластомикоза является Blastomyces dermatitidis. Грибу свойственен диморфизм; в тканях он встречается в виде дрожжеподобных клеток, а в культурах – в мицелиальной и дрожжевой форме.

Blastomyces dermatitidis в тканях наблюдается в виде округлых или овальных клеток, имеющих диаметр около 8-10 мкм. Гриб размножается почкованием, причем дает одну почку. Иногда вместо того чтобы образовать почку, клетка вытягивается и принимает вид языка колокола. Культуральный диморфизм гриба определяется условиями выращивания и составом питательных сред. При температуре 37°С он развивается в дрожжевой форме, на таких же средах при комнатной температуре он производит мицелиальные культуры.

Дрожжевая форма на плотных средах характеризуется беловатыми блестящими, сального оттенка, круглыми колониями сметанообразной консистенции, совсем не спаянными с питательной средой.

При созревании колония становится исчерченной и морщинистой, восковидной, весьма схожей с культурами дрожжеподобных грибов. Микроскопически определяются почти исключительно круглые, почкующиеся клетки различного размера (3-8 мкм); наряду с ними, далеко не постоянно, встречаются клетки размером в 10-16 мкм.

Мицелиальная форма получается на тех же питательных средах в случае выращивания при 37°С.

Культуральный полиморфизм гриба довольно широкий. Оттенки колоний широко варьируют; среди мицелиальных форм встречаются пушистые, бархатистые, ворсинчатые, мучнистые, радиарноскладчатые или бугристые, иногда кратериформные. Дрожжеподобные культуры представляются гладкими или шероховатыми, иногда червеобразно-петлистыми или мелкобугристыми, по цвету – беловато-желтоватыми, реже – темно-коричневыми, последнее чаще в старых культурах гриба на плотных средах с углеводами. В центральной части старых культур мицелий под колонией становится черноватым.

Жизнеспособность Blastomyces dermatitidis мало чем отличается от таковой же дрожжеподобных грибов; нагревание до 60°С в течение 3 часов убивает гриб; кипячение убивает его, смотря по густоте микробной взвеси, в течение 5-7 минут.

Антисептические вещества в концентрациях и в пределах сроков воздействия, повреждающих споровых патогенных микробов, оказывают губительное действие и на Blastomyces dermatitidis.

Эпидемиология

Североамериканский бластомикоз встречается почти исключительно в Северной Америке. Одиночные заболевания отмечаются и в других странах, некоторые из них связаны с пребыванием людей в эндемической местности.

Болезнь встречается чаще среди бедного населения, поражаются лица всех возрастов (от 6 месяцев до 80 лет), мужчины болеют в 9-10 раз чаще, чем женщины, зачастую в возрасте от 20-40 лет. Инкубационный период составляет 1-3 недели в среднем.

Помимо человека, легочные заболевания установлены у собак. Североамериканский бластомикоз – малоконтагиозное заболевание. Травма является предрасполагающим моментом.

Контагиозность больного считается невысокой. Гриб проникает в организм через кожу и дыхательные пути.

Симптомы и клиническая картина

Североамериканский бластомикоз представляет собой глубокое хроническое заболевание, которое проявляется в двух формах: кожной и висцерально-системной.

Кожная форма имеет более доброкачественное, иногда очень затяжное течение. Поражения кожи могут быть первичными и вторичными. Первичные поражения встречаются на открытых и закрытых частях тела с преимущественной локализацией на туловище.

Болезнь возникает в виде папуло-пустулезных элементов с кровянисто-гнойным содержанием; изъязвляясь в центре, они покрываются корочкой. Очаги поражения имеют склонность к эксцентричному росту, сливаясь, дают неровные очертания; края изъязвлений подрытые, по периферии имеют вид бородавчатых и папилломатозных разрастаний темно-фиолетовой окраски с множеством мелких гнойничков.

В случае надавливания на грануляционные разрастания из глубины выделяются мелкие капельки сливкообразного гноя.

Кожные поражения начинают заживать с центра, тогда как периферический валик инфильтрата продолжает расти. При диссеминации процесса образуются подкожные узлы. Это один из первых сигналов распространения процесса.

Вторичные кожные поражения носят гуммозный, узловатый характер. Они темно-красного цвета, мягкие, размером от 0,5 до 3 см, иногда достигают нескольких см в диаметре.

Размягчаясь в дальнейшем, выделяют гной и дают начало сливным язвенным поражениям веррукозного характера или же подживают с глубоким рубцеванием.

Гриб в экспериментально вызванных очагах вскоре изменяется морфологически и тинкториально, уже через 4-5 дней грибковые клетки встречаются редко, а на 6-й день их обычно уже не находят. Первая фаза процесса реактивная, носит грануломатозный характер, а вторая фаза разрешающая, во время которой ткани приобретают грануломатозное строение с наличием гигантских клеток в инфильтрате.

Кожные формы поражения напоминают клинические проявления споротрихоза, хромомикоза, а также папилломатозно-веррукозного туберкулеза, сифилиса, узловатые саркоиды, бромодерму и иододерму, эпителиому, паховую лимфогранулему, фунгоидный микоз, вегетирующий пемфигус и др.

Поражения на слизистых оболочках рта не характерны для североамериканского бластомикоза (что имеет значение для дифференциальной диагностики с южноамериканским бластомикозом).

Висцеральный бластомикоз начинается как острая респираторная инфекция, которая позднее становится хронической.

На первом месте (95%) наблюдаются поражения в легких, они бывают первичного и вторичного (при генерализации) характера и более всего симулируют туберкулез.

Почти всегда в процесс вовлекается плевра и медиастинальные железы. По всем этим признакам заболевание весьма напоминает собой туберкулез легких. Клинически это проявляется сухим кашлем, болью в груди, неправильной лихорадкой, позднее – одышкой и ночной потливостью; появляется мокрота, иногда кровянисто-гнойная. На рентгеноскопии находят плотные, неправильно очерченные тяжи затемнения, идущие из хилуса, иногда множественные очаги затемнения, менее очерченные, чем при милиарном туберкулезе. Первичные поражения в легких могут быть односторонними; но при развитии болезни нередко вовлекается в процесс и другое легкое.

Отмечаются милиарные узелковые очажки в паренхиме легких, инфильтрация и уплотнения, каверны, наполненные воздухом или некротическим распадом. Аденопатия и организованные легочные поражения появляются довольно постоянно.

Считается, что бластомикоз имеет значительно большую склонность к фиброзу, чем кокцидиоидоз и меньшую тенденцию к аденопатии и милиарным высыпаниям. Абсолютное рентгенологическое различие почти невозможно.

В процесс могут вовлекаться также периферические лимфатические узлы, они увеличиваются в размерах, сливаются в конгломераты, а затем подвергаются некротическому распаду, давая начало язвенным процессам на коже или глубокому рубцеванию.

Поражения костей встречаются довольно часто (60%), в ребрах и позвонках наблюдаются деструктивные и пролиферативные изменения, весьма напоминающие собой таковые же при туберкулезе и кокцидиоидном микозе.

Поражения печени, селезенки и почек менее закономерны; на них выпадает порядка 40%. Значительно реже встречаются очаги в центральной нервной системе (30%), в простате – 20%. Поражения кишечника почти не встречаются.

При североамериканском бластомикозе легких у женщин наблюдались также поражения половых органов.

Кроме туберкулеза, поражения в легких могут напоминать карциному, легочный абсцесс, силикоз и ряд других патологических процессов. При этом иногда наблюдается лихорадка. Изменения крови проявляются гипохромной анемией. Отмечается ускорение РОЭ, наличие лейкоцитоза с увеличением нейтрофилов.

Течение североамериканского бластомикоза хроническое, иногда едва заметное, особенно при кожных формах поражения.

Иммунологические сдвиги определяются накоплением агглютининов и антител, связывающих комплемент, более ярких при обширных и активных формах болезни. Небольшие очаговые изменения на коже не дают отчетливых положительных реакций.

Blastomyces dermatitidis обладает слабыми иммуногенными способностями. Титры антител невысокие, хотя достаточно специфические. Положительные реакции у здоровых и больных другими заболеваниями не получаются; лишь только некоторые больные гистоплазмозом дают положительные реакции связывания комплемента с антигенами из Blastomyces dermatitidis. Тем не менее и здесь положительные реакции получаются в более высоких титрах с гомологическими антиген-антителами. Антитела, связывающие комплемент, довольно часто находят в сыворотках больных с обширными поражениями бластомикоза.

Довольно четкая специфическая сенсибилизация отчетливо выявляется с аллергенами из углеводных фракций, извлеченных из культур Blastomyces dermatitidis. Реакция связывания комплемента и аллергические пробы имеют и прогностическое значение. Так, положительная реакция связывания комплемента при отрицательной и слабоположительной аллергической кожной пробе на бластомицин считается показателем тяжелого исхода.

Для прогностических целей подразделяют иммунологические реакции при бластомикозе на 4 типа:

1) Кожные реакции положительные, реакция связывания комплемента отрицательная; больные имели кожные или свежие легочные поражения. Прогноз для этой группы наилучший.

2) Положительные аллергические реакции и связывание комплемента, течение болезни более выраженное. Прогноз значительно хуже.

3) Отрицательные аллергические реакции и положительные реакции связывания комплемента. Прогноз очень плохой, больные находятся в стадии отрицательной анэргии.

4) Отрицательные аллергические пробы и реакции связывания комплемента наихудший прогноз болезни.

Гистопатология

Характерным для данного микоза являются гранулематозные образования, абсцедирующие очаги, с преобладанием в инфильтрате гигантских клеток и наличием участков некроза, с развитием фиброза в дальнейшем.

Весьма разнообразная картина наблюдается в очагах кожных поражений. Эпителиальная гипертрофия и гиперплазия: множественные микроабсцессы с полиморфноядерными нейтрофилами в центре, с макрофагами и фибробластами по периферии; грибковые элементы с двухконтурной оболочкой встречаются в гнойном распаде, в гигантских клетках и вне их. Они обычно имеют правильную круглую, реже яйцевидную или вытянутую, форму с одиночными почками на материнской клетке. Размеры их варьируют от 3-7 до 20 мкм.

При типическом разрастании отростки эпителия, взаимно переплетаясь, образуют булавовидные вздутия, в которых наблюдаются и типичные жемчужины. Дифференциация здесь от плоскоклеточного рака довольно затруднительна; присутствие базального слоя эпителия, отграничивающего разрастания резко воспаленной соединительной ткани, решает вопрос не в пользу карциномы.

В микроабсцессах, наряду с обильными лейкоцитами, встречаются обломки ядер, отторгнутые эпителиальные клетки и грибковые элементы.

В массах казеозного распада некоторых узелков клетки белой и красной крови перемешиваются с распадом ткани.

В легких встречается большое количество милиарных абсцессов, состоящих из полинуклеаров, гигантских клеток, плазмоцитов, эпителиоидных клеток; количество эозинофилов в инфильтрате не имеет здесь дифференциального значения. Округлые, почкующиеся, разного размера грибковые элементы располагаются в гигантских клетках и вне их одиночно или группами. В других тканях гистологическая реакция представляет собой гранулему, с исходом в некроз или нагноение.

Лабораторная диагностика

Материалом для исследования служит гной, соскобы из-под края язв, пунктаты размягченных подкожных абсцессов и лимфатических желез, некротические массы и биопсированные кусочки ткани из очагов поражения, спинномозговая жидкость, мокрота, моча, пунктат костного мозга, простатический сок.

Материал исследуют неокрашенным, в подогретой на стекле капле 10%-ной щелочи, при большом увеличении микроскопа. Окраску мазков производят по Романовскому-Гимзе, Райту, Граму, исследуя их с иммерсионной системой микроскопа.

В патологическом материале и в тканевых срезах гриб представляется в виде довольно крупных почкующихся клеток, одетых толстой, как бы двухконтурной, содержащей хитин оболочкой.

Размеры клеток варьируют от 3 до 25 мкм, чаще встречаются клетки размером 8-15 мкм. Почки, как правило, одиночные, широким основанием прикрепляются к материнской клетке. Иногда встречаются клетки, вздутые на одном конце, элементы гриба располагаются одиночно и группами, иногда в виде коротких цепочек.

В окрашенных препаратах под иммерсией клетки видны более отчетливо, оттенки их варьируют в зависимости от возраста; по Граму они представляются темно-фиолетовыми, грамотрицательные формы встречаются редко.

Тканевые формы Blastomyces dermatitidis существенно отличаются от таковых же при других глубоких микозах.

Серологическая диагностика производится посредством реакции агглютинации и связывания комплемента; последняя дает наиболее специфические результаты. Аллергические кожные пробы ставят с различными разведениями бластомицина; положительные результаты подкрепляют бластомикотическую природу заболевания, отсутствие их не позволяет отрицать заболевание.

Южноамериканский бластомикоз (паракокцидиоидомикоз)

Первые случаи южноамериканского бластомикоза были описаны Лютцем в 1908 году. Сплендор в 1912 году описал возбудителя и назвал его Zymonema brasiliensis. Альмейда отнес возбудителя в отдельный род Paracoccidioides в 1930 году. Конант и Ховелл в 1942 году выявили черты сходства между возбудителями североамериканского бластомикоза и предложил название Blastomyces brasiliensis. Чаще всего гриб называют все же по Альмейда – Paracoccidioides brasiliensis.

Характерным для южноамериканского бластомикоза являются хронические гранулематозные поражения кожи, внутренних органов, слизистых, с почти постоянным вовлечением в процесс лимфоузлов, с поражением легких более чем в 80% случаев.

Возбудитель

Возбудителем южноамериканского бластомикоза является Blastomyces brasiliensis, родственный джилькрайстовскому грибу, возбудителю североамериканского бластомикоза.

Blastomyces brasiliensis имеет морфологически различные тканевые и культуральные формы; последние, смотря по условиям выращивания, подразделяются на дрожжеподобную и мицелиальную.

Тканевые формы гриба представляются в виде крупных, круглых дрожжеподобных клеток, с хорошо выраженными толстыми стенками; на разных стадиях созревания размеры их варьируют от 10 до 30-60 мкм в диаметре.

Размножение гриба осуществляется почкованием, которое в отличие от Blastomyces dermatitidis является множественным. Почки овальные или круглые, разного размера, от 0,5 до 6-10 мкм в диаметре.

Представления о том, что грибу свойственно внутриклеточное образование спор, проходящих на поверхность клетки через особые каналы оболочки, остаются недоказанными.

В глубине очагов поражения, без соприкосновения с воздухом, множественное почкование выражено значительно ярче, чем в поверхностных открытых очагах.

Гриб растет на обычных средах с углеводами, на сывороточном и кровяном агаре, на глицериновой моркови, а также на синтетических средах с углеводами и аминокислотами.

При комнатной температуре (20-25°С) гриб имеет более медленным развитием, чем при температуре человеческого тела (37°С) в термостате. В культурах гриб встречается в виде дрожжевой и мицелиальной формы.

Микроскопические и культуральные особенности гриба весьма напоминают таковые же Blastomyces dermatitidis.

Культуральный полиморфизм гриба проявляется разнообразием колоний; одни имеют выраженные борозды, хорошо отделяются от среды, кремового или серовато-беловатого цвета, другие более извилистые, плотные, с трудом отделяющиеся от среды.

Blastomyces brasiliensis в пораженных тканях встречается в виде толстостенных дрожжеподобных клеток от 3-6 до 20-40 мкм в диаметре, со множественными почками, величиной 1-2 мкм в диаметре. В посевах на декстрозный агар Сабуро гриб развивается очень медленно, давая при комнатной температуре мозговидные культуры, напоминающие собой колонии Achorion Schonleini или пушистые культуры сероватого цвета, с хорошо развитым воздушным мицелием. Под микроскопом в них встречается септированный мицелий, с промежуточными и концевыми хламидоспорами. При пересеве на кровяные, мясо-пептонные среды и при выращивании в термостате (37°С) через различные сроки вырастают воскообразные, гладкие или мозговидные культуры, состоящие из почкующихся дрожжевых клеток, сходных с таковыми же в пораженных тканях.

Ферментативная активность гриба на средах с углеводами неяркая. Жизнеспособность в культурах сходная с таковой же Blastomyces dermatitidis.

Эпидемиология

Южноамериканский бластомикоз встречается в США, в Бразилии, а также в Аргентине, Парагвае, Венесуэле и Перу.

Мужчины болеют в 10 раз чаще женщин; семейные чаще, чем одинокие. Заболевание встречается почти у всех национальностей. Наиболее часто поражаемым возрастом являются годы от 20 до 30, несколько реже заболевают лица в возрасте 30-50 лет, южноамериканский бластомикоз отмечается и у маленьких детей и у 80-летних.

Чаше других болеют лица, занимающиеся ручным трудом, особенно те, которые соприкасаются с растительными материалами.

Заражение происходит грибом из внешней среды. Достоверных доказательств относительно контагиозности больного, возможности заражения от него здоровых не приведено.

Воротами инфекции является кожа и слизистые, а также ЖКТ.

Симптомы и клиническая картина

Симптомы южноамериканского бластомикоза довольно разнообразны: они носят то очаговый, то генерализованный характер. Течение болезни тяжелое, со смертельным исходом, наступающим через 2-3 года, на фоне глубокого истощения организма. Встречаются остро протекающие формы.

Южноамериканский бластомикоз подразделяется на ряд следующих клинических форм:

• кожно-слизистые, обычно локальные, поражения;

• лимфатический тип;

• висцеральные поражения;

• смешанные формы болезни.

Последние три варианта большей частью являются выражением генерализованного процесса.

Кожно-слизистые формы южноамериканского бластомикоза, обычно первичного происхождения, начинаются мелкой папулой. Очаг поражения развивается как в глубину, так и по периферии, довольно быстро изъязвляется, захватывает окружающие ткани, включая и слизистые оболочки. В процесс вовлекаются регионарные лимфоузлы, увеличивающиеся в размерах и некротизирующиеся. Содержимое их опорожняется через образующиеся свищевые ходы.

Поражения на коже носят папилломатозно-веррукозный характер, центральная часть их изъязвляется, края подвергаются гиперкератотическим изменениям. Преимущественное расположение язвенных поражений отмечается на коже лица; распад тканей, особенно в области углов рта, приводит к обезображивающим изменениям. Кожа туловища и конечностей поражается реже.

На слизистой ротовой полости (язык, щеки) и зева процесс сопровождается развитием множественных очагов изъязвления в области голосовых связок, надгортанника, язычка. Поражения на слизистой приводят к разрушению тканей, они болезненны, затрудняют глотание; больной голодает, худеет, развивается смертоносная кахексия.

Лимфатический тип бластомикоза охватывает шейные узлы, напоминает болезнь Ходжкина; припухшие узлы размягчаются («холодные абсцессы») и опорожняются наружу посредством фистул.

Висцеральные поражения начинаются болями в области живота и желудочно-кишечными расстройствами, что является первыми симптомами южноамериканского бластомикоза. Язвенные поражения в области слепой кишки и червеобразного отростка сопровождают выраженные формы микоза висцеральных органов. Поражаются печень, селезенка, возникают множественные очаги в легких. Легкие вовлекаются в процесс у 20-84% пациентов, при этом наблюдаются распространенные влажные хрипы, гнойная мокрота, иногда с примесью крови.

Смешанный тип характеризуется комбинированными поражениями кожи и слизистых, а также внутренних органов. Он является следствием гематогенного или лимфогенного распространения гриба в организме. По преобладанию симптомов выделяют щечно-железистые, щечно-кожные, кожно-железистые поражения, иногда сочетающиеся с поражением ЖКТ и легких, с явлениями сплено- и гепатомегалии с асцитом.

Могут возникать поражения костей с разрушением эпифизов и метафиза, а также опухолевидные очаги в мозговой ткани.

Локализованная очаговая форма южноамериканского бластомикоза может протекать доброкачественно – без лихорадки, состояние больных остается удовлетворительным.

Генерализованная форма заболевания сопровождается лихорадкой (до 39°С), явлениями гипохромной анемии, резким исхуданием; тяжелое течение довольно характерно при этой форме болезни.

Иммунитет при южноамериканском бластомикозе изучен недостаточно. Серологические реакции (связывание комплемента) и аллергические пробы не обладают строгой специфичностью. Положительные реакции с антигенами из Blastomyces brasiliensis получают у больных и другими глубокими микозами. Возможно, последнее связано с недостаточно полноценными антигенами, а может быть, и с взаимным родством возбудителей. Несколько более четкие аллергические реакции получаются на антигены, приготовленные из тканевых форм возбудителя (экспериментальный орхит).

Гистопатология

Строение гранулемы в разных стадиях развития с находками клеток гриба выявляется гистологическим исследованием срезов ткани из очагов поражения.

Воспалительный инфильтрат богат гистиоцитами, плазмоцитами и лимфоцитами; гигантские клетки также обильны, они нередко содержат в себе возбудителя. Встречаются гранулемы с некротическим, казеозным распадом в центре, тогда как периферическая зона состоит из гигантских клеток, макрофагов, лимфоцитов и фибробластов. Наряду с крупными почкующимися дрожжеподобными клетками гриба, известны мелкие, едва заметные (0,5 мкм в диаметре) – «почкообразные», отдельно лежащие или заключенные в цитоплазму гигантских клеток; как видно, почки, оторвавшиеся от материнской клетки.

Выявление при гистологическом исследовании дрожжеподобных клеток с множественными почками или с мельчайшими точечными выступами на поверхности крупных клеток является весьма характерным для южноамериканского бластомикоза.

Лабораторная диагностика

В качестве материала для исследования используется гной, мокрота, соскоб ткани из очагов поражения на коже и слизистой, биопсированная и взятая на аутопсии ткань, пунктаты лимфатических узлов, селезенки.

При микроскопии патологического материала в неокрашенных препаратах (10%-ная едкая щелочь, спирт с глицерином, физиологический раствор NaCl) встречаются одиночные или групповые крупные круглые или овальные клетки с толстыми стенками и с почками разного размера. Предлагают также исследовать мазки в окрашенном состоянии (краска Гимзе и др.).

Патологический материал засевают на сахарные мясо-пептонные среды, на среду Сабуро, на кровяной и сывороточный агар. Добавление антибиотиков предохраняет посевы от бактериального загрязнения.

Выращивание следует проводить в течение 5-6 недель при комнатной температуре или при 37°С в термостате. Характерные культуры, патогенные для лабораторных животных, подтверждают природу заболевания.

Из серологических реакций применялась реакция связывания комплемента, но положительные результаты ее носят иногда групповой характер, свойственный глубоким микозам.

Аллергические пробы, особенно с аллергенами из тканевых форм (гной при экспериментальном орхите), положительны, но они непостоянны и могут лишь подкреплять другие, тоже важные диагностические данные.

Ярко выраженная реакция, отмечаемая на внутрикожное введение аллергена при южноамериканском бластомикозе, обязывает к осторожному назначению йодидов и к проведению предварительной десенсибилизации больных, например специфическими вакцинами.

Лечение бластомикозов

Теоретически, у людей с нормально функционирующей иммунной системой бластомикоз может исчезнуть само по себе, однако из-за рисков, связанных с этим заболеванием, обычно пациенты проходят необходимое лечение. Назначаются такие препараты, как амфотерицин В, кетоконазол, итраконазол и флуконазол.