Кокцидиоидомикоз

Кокцидиоидомикоз — это грибковое заболевание, проявляющееся поражением органов дыхания, кожи, подкожной клетчатки. Кокцидиоидомикоз распространен в Северной и Южной Америке, где носит эндемический характер, одиночные заболевания хронического характера описаны в Голландии, Италии и в других странах. Своеобразные хронические формы, сходные с кокцидноидной гранулемой, наблюдаются в России; возбудители их по ряду морфологических признаков и слабой патогенности отличаются от типичного Coccidioides immitis.

Возбудитель

Возбудителем кокцидиоидомикоза является Coccidioides immitis. В очагах поражения больных людей и животных, в патологическом материале гриб представляется в виде сферул размером от 20-40 до 120 мкм в диаметре.

Сферулы правильной круглой формы, стенка их двухконтурная, толщиной 2-3 мкм, содержат большое количество мелких спор, поступающих в ткани при разрыве стенок созревшей сферулы. Эндоспоры круглые или слегка яйцевидной формы, стенка их тонкая, едва заметная, они содержат ядро, вакуоли, зернистые включения.

В процессе последовательного деления ядра и протоплазмы эндоспора превращается в молодую сферулу, с возрастом достигающую крупных размеров, с обилием эндоспор внутри.

Процесс деления гриба в сферулах весьма напоминает споруляцию фикомицетов, образование эндоспор в спорангиях, отсюда и отнесение кокцидиоидного гриба некоторыми авторами к фикомицетам.

Микроскопическая картина гриба в культурах довольно разнообразная; последнее связано с разнообразием сред, условиями аэрации, температурного режима и т. д.

Мицелий разного размера, 3-7 мкм диаметром, ветвистый, с полиморфными окончаниями своих ветвей. Наряду с более толстыми, встречаются довольно тонкие нити мицелия. По ходу нитей иногда встречаются ракеткообразные вздутия и утолщения типа интеркаларных хламидоспор. Концевые хламидоспоры разного размера; форма их круглая, иногда они сплющены на свободном конце. Размеры концевых хламидоспор достигают 9-25 мкм.

Округлой формы споры располагаются одиночно по бокам мицелия. Размеры их колеблются от 2 до 5 мкм.

Артроспоры образуются сегментацией и конденсацией протоплазмы мицелия, они лежат по ходу мицелия или отдельно, цепочками. По форме это прямоугольные или квадратные клетки, с выпуклыми или ровными краями, встречаются иногда совершенно круглые клетки.

Культуральные признаки Coccidioides immitis определяются условиями выращивания, температурным режимом и возрастом гриба.

На среде Сабуро молодые колонии желтовато-кремового цвета, мягкой кожистой консистенции, довольно быстро покрываются сначала рыхлым, затем более густым, коротким воздушным мицелием, поверхность их становится бархатистой, оттенки светло-коричневыми, на высоте спорообразования воздушного мицелия колонии покрываются мучнистым налетом.

Поверхность колонии чаще ровная или слегка исчерченная неглубокими бороздками, реже складчатая, кратерообразная. Воздушный мицелий далеко не всегда покрывает культуру сплошным газоном; иногда располагается только на периферии или очагами в различных частях колонии. В некоторых условиях наблюдается расположение воздушного мицелия в виде концентрических кругов, чередующихся с голыми участками колонии.

На желатине наблюдается ватообразный рост сверху и ветвистые отпрыски в субстрате. На жидких средах – плотная бархатистая пленка с рыхлым войлокообразным мицелием под ней.

Культуры кокдидиоидного гриба развиваются хорошо на богатых белками субстратах. Помимо белков, используют пептоны, аминокислоты, усваивают нитраты и аммиачные соли, а также различные углеводы и органические кислоты. Карболитическая активность их выражена довольно слабо, тогда как протеолитическая очень ярко, особенно на сыворотке, желатине, на молоке и других субстратах.

Грибы – аэробы, но сохраняют свою жизнеспособность и в анаэробных условиях. Температурный диапазон роста довольно широкий. Грибы растут при 37°С в термостате, давая голые, пленчатые лишенные воздушного мицелия культуры; при 25-27°С вырастают бархатисто-пушистые, иногда мучнистые колонии, богатые мицелиальными формами и разнообразным спороношением.

Кокцидиоидные грибы довольно жизнеспособны: они переносят замораживание и оттаивание, длительное хранение на холоде (110 дней). Прогревание в течение часа при 50-60°С приводит к гибели многие штаммы. Кипячение культур и патологического материала в течение 20 минут, заливание на 2-3 часа растворами 2%-ной хлорной извести и 10%-ного формалина приводят гриб к гибели.

Иммунитет при кокцидиоидомикозе постинфекционный, возможно, и нестерильный. Длительное течение болезни, рецидивы и наличие тканевых форм в очагах поражения, в кавернах подтверждают последнее.

В процессе болезни развивается специфическая сенсибилизация организма – аллергия. Она возникает довольно рано, через 3-4 недели после заражения, то есть через две недели после появления клинических симптомов кокцидиоидомикоза. Почти 70% больных и переболевших к этому времени дают положительные кожные пробы на кокцидиоидин; около 24% больных становятся чувствительными в более поздние сроки. Аллергическая реакция остается отчетливой почти на всю жизнь, она исчезает у некоторых больных при глубоком истощении организма.

Аллергия при кокцидиоидомикозе считается защитной, способствующей выздоровлению, предохраняющей от развития повторных заболеваний и новых заражений. Аллергия защищает больных от развития генерализованных форм болезни, смягчает течение различных проявлений кокцидиоидомикоза. В организме больных обнаруживаются антитела: агглютинины, преципитины и связывающие комплемент.

Реакция агглютинации слабо выражена в остром периоде болезни, отчетливее при хронической кокцидиоидной гранулеме.

Реакция преципитации, хотя и получается в первый период болезни, но проявления ее не яркие, к тому же она снижается и исчезает после окончания острого периода болезни, при выздоровлении.

Реакция связывания комплемента развивается в первый период болезни, но стойкость ее невысокая; она довольно скоро исчезает после выздоровления. Сроки появления положительной реакции связывания комплемента различные; при диссеминированных процессах она получается почти у всех больных, при легких и очаговых поражениях она развивается у 70-90%. Титры положительных реакций связывания комплемента колеблются в пределах 1:4-1:32.

Спустя 6 месяцев острого периода антитела, связывающие комплемент, обычно отсутствуют. Серологические и аллергические реакции развиваются параллельно. Значение их не только диагностическое, но и прогностическое.

Одни аллергические реакции, как бы они ни были отчетливо выражены, не имеют исчерпывающего диагностического значения. Наиболее существенными являются совокупность данных серологических и аллергических реакции и результатов микроскопического и культурального исследования.

Эпидемиология

Местами природной очаговости кокцидиоидомикоза являются: южная долина Сан Иоахима, западные склоны нижней Калифорнии, южная Аризона, южная часть Бразилии, западный Техас, ряд районов Аргентины и другие местности.

Природными условиями, характерными для эндемической местности, являются: очень жаркое лето, мягкая зима, длительные периоды выпадения осадков, сменяющиеся пыльным сухим сезоном, богатая растительность.

Сезонный характер заболеваний связан именно с пыльными месяцами года: июль считается самым сухим, жарким и пыльным месяцем с максимальной заболеваемостью. Минимальная заболеваемость, иногда падающая до нуля, встречается в зимние месяцы в периоды дождей.

Заболеваемость в эндемических очагах очень высокая, положительные аллергические пробы выявляют 60-70% перенесших острое заболевание или страдающих стертыми формами поражений.

Острой формой кокцидиоидомикоза поражаются лица всех возрастов: от нескольких месяцев до 80 лет. Наиболее поражаемым возрастом является 25-50 лет.

Больной кокцидиоидомикозом считается незаразным. Отсутствуют заболевания в семье, несмотря на многолетнее общение с больным.

Почва эндемических мест, возможно, инфицированная больными грызунами, признается источником заражения, а ингаляторный путь – единственным путем инфицирования.

Почву эндемических мест считают источником инфекции, пыль – средством распространения гриба.

Мыши являются наиболее частыми носителями инфекции. Мелкие грызуны являются природным резервуаром кокцидиоидного гриба; они загрязняют почву в разных местах, при неравномерном их распределении в земле.

Спонтанные заболевания кокцидиоидомикозом появляются у быков, овец, свиней, а также у кошек и собак. Поражаются белки и кенгуру, а также обезьяны.

Характер поражения у животных весьма напоминает туберкулез с кавернами. Поражается преимущественно легочная ткань и лимфатические узлы.

Симптомы и клиническая картина

Кокцидиоидомикоз имеет две формы: первичную (острую) и вторичную (хроническую). Симптомы их весьма разнообразны.

Острая форма кокцидиоидомикоза имеет массовое распространение в эндемических очагах и для большинства переболевших оканчивается благополучно. Хроническая форма – тяжелое, не контагиозное, хроническое, обычно со смертельным исходом, заболевание, описанное и вне эндемических местностей.

Острая форма характеризуется относительно коротким инкубационным периодом, составляющим 1-2 недели. Она начинается недомоганием, появлением легкого кашля, головной болью, фарингитом, лихорадочным состоянием. Нередко присоединяется ночная потливость, стенокардические боли, иногда настолько острые, что напоминают нефролитиазис или перелом ребра, отмечаются боли в коленном и мелких суставах.

Легочные явления наблюдаются часто; они довольно скоропреходящи и не резко выражены.

Острая форма кокцидиоидомикоза заканчивается обычно в течение нескольких недель, при этом у 76% больных развивается аллергия, у остальных возникающая позднее; выявляются различные антитела.

Около 75% кокцидиоидной инфекции имеют субклиническое течение, стертые и атипические формы поражения.

Диссеминированные формы поражения в десять раз чаще встречаются у темнокожих, чем у белых. При поступлении гриба в кровь развиваются поражения костей, скелетной мускулатуры, нервной системы, возникает менингит.

Прогрессирующая хроническая форма развивается у 0,2% (2:1000) переболевших; она имеет повсеместное распространение, но у большинства больных все же связана с пребыванием в местах природной очаговости.

Хроническая форма кокцидиоидомикоза отличается затяжным и тяжелым течением, глубокими разрушениями в пораженных участках, образованием свищей, распадом очагов, астенией, разной степени исхуданием. Поражения в легких являются ярко выраженными, инфильтраты здесь напоминают туберкулезные. Почти всегда поражаются лимфоузлы: медиастинальные, регионарные. Часто имеются поражения костной ткани. Возможны поражения мозговых оболочек и ЖКТ.

Исход хронических поражений нередко летальный, выздоровление наблюдается при наличии одиночных грануломатозных процессов.

Кожная форма кокцидиоидомикоза возникает в виде инфильтрата, который нередко некротизируется, образуя язвы с папилломатозным разрастанием. Иногда кожа становится плотной.

Гистопатология

На вскрытии обнаруживают подкожные абсцессы, очаги поражения в костях, яичках, на мозговых оболочках. В легких, органах брюшной полости, в лимфоузлах имеются абсцессы и некротические очаги.

Кожные поражения дают полиморфноядерные абсцессы, в которых гриб лежит свободно или внутри гигантских клеток и прилегающей грануляционной ткани. В лимфоузлах встречаются абсцессы или узелки фибринозной ткани с гигантскими клетками, в которых содержатся грибковые элементы.

Воспалительные реакции разной интенсивности являются характерными при кокцидиоидомикозе. Изменения имеют нагноительный или грануломатозный характер, иногда и то и другое.

В гное преобладают нейтрофилы, в гранулематозной ткани – большое количество мононуклеаров, макрофагов, эпителиоидных и гигантских клеток, сферулы и эндоспоры в разном количестве; эндоспоры нередко фагоцитированы, мицелий обычно отсутствует.

Из всех методов клинико-лабораторного исследования находки типичных сферул и получение культур кокцидиоидного гриба являются убедительными и для диагностики наиболее ценными.

Дифференциальный диагноз кокцидиоидомикоза ставится при сопоставлении его с другими глубокими микозами: американским и бразильским, риноспоридиозом, гистоплазмозом, а также с актиномикозом.

Следует учитывать клиническое сходство системного кокцидиоидомикоз с туберкулезом легких (типа острого мелкоочагового процесса, хронической бронхопневмонии, кавернозного процесса без туберкулезных палочек), с третичным атипическим сифилисом, с актиномикозом (без друз и актиномицетного мицелия), с новообразованиями (без свойственной им патоморфологической картины). Кокцидиоидомикоз надо иметь в виду при диагностике абсцессов легкого, забрюшинного лимфаденита и при всякого рода хронических свищевых поражениях костей и мягких тканей, без какой-либо определенной этиологии.

Лабораторная диагностика

Материалом для исследования является гной, мокрота, кровь, спинномозговая жидкость, биопсированные и аутопсированные кусочки ткани очагов поражения. Микроскопическое исследование производят в неокрашенных препаратах, в капельке 10%-ной едкой щелочи, в смеси спирта с глицерином, в растворе Люголя двойной крепости. Опорным пунктом микроскопической диагностики являются характерные для кокцидиоидного гриба сферулы. Они видны при малом и большом увеличении, количество их варьирует от активности патологического процесса и характера исследуемого материала. Сферулы правильной круглой формы, разного размера, с отчетливо заметной оболочкой, с эндоспорами на разных этапах созревания. Весьма убедительным доказательством сферул считают прорастание эндоспор в физиологическом растворе на стекле в течение 8-12 часов.

Получение культур считается наиболее ценным методом диагностики кокцидиоидомикоза. Среды с белками, среда Сабуро, мясо-пептонный агар или бульон с глюкозой (реакция сред pH 7,2-7,4) наиболее пригодны для получения культур кокцидиоидного гриба. Рост грибов в первоначальных посевах замедленный, появляется иногда в сроки от 3 недель до 2 месяцев.

Мешают нередко развитию гриба сопутствующие микроорганизмы, поэтому обработка материала антибиотиками и посевы на среды с антибиотиками оказываются весьма полезными.

Гриб развивается медленно, сначала в виде нежного пушистого комочка на дне пробирки, состоящего из редкосептированных маловетвистых и довольно тонких нитей (2-3 мкм в диаметре). В дальнейшем мицелий становится более крупным и отчетливо выраженным, ветвистым и зернистым. По ходу его и на концах появляются крупные (15-20 мкм) хламидоспоры.

На агаре в первоначальных посевах и в пересевах при 27-30°С термостата развивается вначале небольшая, позднее более крупная, беловато-мучнистая колония. При пересевах на агаре гриб развивается быстрее и дает на 10-12-й день зрелые колонии.

В зрелых культурах с плотных питательных сред преобладает септированный мицелий, встречаются алейрии, хламидоспоры и цепочки из прямоугольных артроспор.

При 37°С колонии представляются редко пушистыми или кожистыми, мучнистость отсутствует. Под микроскопом в них преобладают цепочки из дрожжеподобных клеток, отдельные округлые клетки и короткие сегменты мицелия.

Работа с культурами требует выполнения особо строгого режима из-за возможности ингаляторного заражения. Для этого культуры перед исследованием рекомендуется заливать асептично стерильным физиологическим раствором и в капельке его переносить посевной материал из пробирки в пробирку.

Серологическая диагностика производится в виде реакции агглютинации, преципитации и связывания комплемента.

Лечение

В большинстве случаев легкая инфекция проходит сама собой. Пациентам, у которых развивается острое заболевание или которые подвергаются высокому риску (иммуносупрессивные состояния), требуются длительное применение противогрибковых лекарственных препаратов (флуконазол, итраконазол) и, возможно, хирургическое вмешательство. Для наиболее тяжелых случаев кокцидиоидомикоза показан Амфотерицин В.