Резистентность к диуретикам

Диуретики относятся к наиболее часто используемым группам медикаментов. Они увеличивают объём выделяемой мочи, усиливают выведение натрия, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. По данным доказательной медицины, диуретики рекомендованы для постоянного применения пациентам с рядом болезней, в первую очередь с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.

Однако в течение последнего десятилетия проблеме оптимизации диуретической терапии не уделялось должного внимания, а большинство отечественных публикаций посвящены действию только одного препарата. Поэтому целесообразным является рассмотрение вопросов оптимизации применения диуретиков.

На практике часто встречается ситуация, когда действие диуретиков недостаточно, когда пациент резистентный к диуретикам или когда после их применения очень быстро нарастает задержка жидкости и отёки, превосходящие отёки до лечения. Такие эффекты обусловлены развитием феноменов рикошета и резистентности к диуретикам, которые являются проявлениями противодействия организма лекарствам и имеют большое клиническое значение, особенно у лиц старшего возраста.

По отношению к организму, диуретик, как и каждый другой медикамент, выступает внешним фактором, который нарушает равновесие. Поэтому возникают силы или процессы, противодействующие такому нарушению, то есть влиянию диуретика, причём по физическим законам системы равновесия Ле Шателье, эти силы противодействия начинают опережать или даже превышать эффект медикамента. Кроме того, наблюдается активация других факторов, которые до этого действовали в том же направлении, что и заблокированный медицинским средством эффект или структура. Такое системное противодействие организма действию препарата начинается одновременно с проявлениями его активности и, что более важно, обладает способностью кумулироваться.

На первом этапе взаимодействия организма и лекарства возникает синдром толерантности (резистентности) к препарату или феномен ускользания, что приводит к уменьшению активности средства. Однако на практике такая реакция противодействия преимущественно маскируется основным эффектом средства и часто проявляется уже тогда, когда эффект медикамента завершается или прекращается его применение. Тогда кумулированное противодействие организма проявляется как синдром отмены (феномен рикошета, феномен отдачи) — возвращение эффекта, к которому совершалось противодействие, иногда до уровня, превышающего исходный. Итак, синдромы толерантности и отмены являются проявлениями одного и того же процесса — компенсаторного противодействия организма лекарственному средству.

Резистентность к диуретикам (англ. Diuretic braking, resistance) определяется как клиническое состояние, при котором диуретический ответ уменьшен. Причины резистентности к диуретикам окончательно не установлены, однако точно можно сказать, что они являются разными, прежде всего биологическими (состояние организма, особенности патологического процесса) и ситуативными (связанными как с пациентом, так и с врачом).

В настоящее время изучаются клеточные основы резистентности к диуретикам, однако окончательные выводы делать рано.

Резистентность к диуретикам может быть обусловлена рядом следующих причин:

— нейро-гормональная активация;

— гипертрофия дистального отдела нефрона;

— снижение канальцевой секреции;

— увеличение реабсорбции натрия;

— нарушение абсорбции диуретика в кишечнике;

— внутрисосудистая дегидратация;

— высокое содержание натрия в диете;

— ухудшение почечной перфузии и прогрессирование поражения почечной паренхимы;

— активный воспалительный процесс;

— гипопротеинемия различного генеза;

— гипоксия и гипоксемия;

— артериальная гипотензия.

Достаточно интересно сообщение о том, что за резистентность к диуретикам может отвечать германий, который иногда содержится в пищевых добавках, препаратах женьшеня и других растениях.

Многие причины резистентности к диуретикам обусловлены нерациональным их применением, в частности неадекватной стратегией лечения, плохим титрованием дозы, неудачной комбинацией препаратов, неучтённой кинетикой препаратов, взаимодействием с другими медикаментами.

Причинами неэффективности петлевых диуретиков чаще всего выступают:

— нарушение приверженности к лечению и режима применения;

— отсутствие ограничения соли в рационе;

— нарушение всасывания петлевых диуретиков в кишечнике;

— уменьшение перфузии почки вследствие основной болезни или действия определенных медикаментов (ингибиторы АПФ (ИАПФ));

— нестероидные противовоспалительные препараты;

— уменьшение канальцевой секреции вследствие снижения объёма циркулирующей крови при болезнях почек и применении медикаментов;

— развитие толерантности.

Основными задачами при резистентности являются:

— диагностика внутрисосудистой перегрузки объёмом;

— ограничение употребления натрия и воды;

— улучшение почечной перфузии;

— употребление комбинации тиазидов и петлевых диуретиков;

— применение средств постоянной инфузии, почечных вазодилататоров и физической гемофильтрации.

Следует помнить, что резистентность может быть ложной. В таких случаях речь идет о псевдорезистентности. Причинами псевдорезистентности к диуретикам могут быть некорректный диагноз, когда отёки обусловлены не внутрисосудистой перегрузкой объёмом, а имеют венозное или лимфатическое происхождение, и плохая приверженность пациента к лечению, когда нарушается режим применения препаратов.

Учитывая множественные механизмы развития резистентности, следует применять различные меры для её предотвращения, причём наилучший эффект наблюдается в условиях комбинирования. К путям преодоления резистентности к диуретикам в клинике неотложных состояний относят:

— ограничение употребления жидкости и соли;

— переход от оральных к внутривенным петлевым диуретикам;

— увеличение дозы диуретика;

— увеличение продолжительности инфузии диуретика;

— объединение нескольких диуретиков, одним из которых является тиазидный.

Передовой стратегией преодоления резистентности к диуретикам является одновременное применение с ними антагонистов альдостерона А1 (ролофин) и антагонистов вазопрессина. Не так давно прошли этап клинических испытаний два антагониста вазопрессина (так называемые ваптаны) — Кониваптан (неспецифический антагонист V1a и V2-рецепторов) и Толваптан (селективный непептидный антагонист V2-рецепторов).

Важной причиной резистентности к диуретикам является влияние других медикаментов, которые пациенты принимают одновременно. С другой стороны, выраженный системный эффект диуретиков и их воздействие на основные элиминационные органы — почки — обусловливают способность изменять фармакодинамику других лекарственных средств и их основные лечебные эффекты.

Диуретики тиазидовой группы могут снижать в сыворотке крови концентрацию связанного с белками йода при отсутствии признаков поражения щитовидной железы.

При употреблении тиазидов возможен ложноположительный результат антидопингового теста.

Феномен рикошета преимущественно возникает в условиях применения диуретиков быстрого действия, когда выраженный непродолжительный (2-6 часов) диуретический эффект вследствие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и увеличения экскреции натрия с мочой меняется на значительное замедление скорости экскреции ионов натрия на ещё меньшую, чем исходная, то есть начинается задержка натрия. К таким диуретикам принадлежит фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, маннитола гексанитрат, сорбит, мочевина. Их действие начинается через несколько минут (до часа) после введения, а продолжительность действия составляет 2-8 ч. В основе феномена рикошета лежат внутри- и экстраренальные механизмы, направленные на поддержку водно-электролитного баланса в условиях недостаточного поступления натрия хлорида в организм. Диуретики длительного действия (метазолон, индапамид, оксодолин, спиронолактон, канреонат калия) не создают такого эффекта рикошета.

Таким образом, назначая диуретики, следует учитывать взаимодействие всех препаратов, которые принимает пациент, и предотвращать развитие резистентности или рикошета путём ограничения жидкости и соли и применения наиболее рациональной схемы приёма диуретика (переход к внутривенным петлевым диуретикам, увеличению дозы и/или продолжительности инфузии диуретика, комбинирования диуретиков, применения препаратов длительного действия и т.д.). Перспективным является применение диуретика вместе с антагонистом альдостерона или вазопрессина (ваптаны).

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *