Гипераммониемия

Гипераммониемия – это нарушение метаболизма соединений, которые содержат азот, с образованием нейротоксичного аммиака. Данное заболевание бывает как врожденным (первичным), так и приобретенным (вторичным).

• Первичная гипераммониемия – это результат наследственных нарушений обмена в цикле образования мочевины. В первые недели и месяцы жизни целый ряд наследственных заболеваний обмена аммиака, аминокислот и органических кислот может приводить к острой, угрожающей для жизни симптоматике.

Гипераммониемия характерна для следующих наследственных заболеваний: цитруллинемии — болезни, при которых моча имеет запах кленового сиропа; дефицита карбамилфосфатсинтетазы, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, метилмалоновой ацидемии, пропионовой ацидемии, изовалериановой ацидемии, множественного дефицита карбоксилаз, глутаровой ацидемии, дефицита длинно-, средне- и короткоцепочечной ацил-СоА-дегидрогеназы.

• Вторичная гипераммониемия наблюдается при синдроме Рейе, печеночной недостаточности. На выраженность клинических проявлений также влияют значительное поступление в организм белка с едой и усиление распада белка в результате действия патогенных микроорганизмов.

Причины возникновения

Гипераммониемия развивается в результате нарушения круговорота азота в организме. Большая часть азота в организме содержится в белках, которые составляют около 20% сухой массы тела. Для поддержки азотистого баланса необходимо постоянное поступление белков, потому что организм неспособен запасать белки (в отличие от углеводов и жиров, которые депонируются в виде гликогена, холестерина и триглицеридов). В организме происходит постоянный распад и ресинтез белков. Основная часть аминокислот принимает участие в синтезе структурных белков и ферментов. Небольшая фракция аминокислот используется для синтеза некоторых специфических соединений типа тироксина и катехоламинов. Избыточные аминокислоты подвергаются окислению. Первый этап окисления аминокислот – дезаминирование, в результате которого образуются кетоаналоги аминокислот и аммиак. Следующее окисление кетокислот приводит к образованию продуктов, поступающих в цикл лимонной кислоты, и дальнейшего расщепления их до двуокиси углерода и воды. Таким образом, основной путь метаболизма избыточного азота, поступающего с едой, – окисление аминокислот, а единственный специфический продукт окисления аминокислот — аммиак. Синтез мочевины – основной механизм удаления аммиака из организма.

Детоксикация аммиака может также осуществляться обратной реакцией образования глутамата из а-кетоглутарата и свободного NH3 под действием фермента глутаматдегидрогеназы. Следующий этап: из глутамата и аммиака образуется глутамин в реакции, которая катализируется ферментом глутаминсинтетазой. Таким образом, глутамин может быть временным депо NH3. Кроме этого, аминогруппы глутамата могут переноситься на другие аминокислоты путем переаминирования.

Высокие концентрации аммиака токсичны для живого организма. Мозг больше всего чувствительный к токсичному действию аммиака. При этом ткани мозга сами постоянно продуцируют аммиак, и его концентрация в мозге выше, чем в крови. При повышении уровня аммиака в крови замедляется его выведение из мозга, что приводит к нарушению функции центральной нервной системы. На начальных стадиях изменения в мозге обратимы, в дальнейшем прогрессирующие функциональные расстройства приводят к структурным изменениям в мозговой ткани.

Симптомы

Гипераммониемия развивается при нарушении любого этапа в цикле образования мочевины. Для новорожденных детей характерно острое катастрофическое течение патологического процесса. Быстро нарастает тяжесть состояния. Угнетение ЦНС и гипотония трансформируются в судороги, коматозное состояние. При этом у новорожденного ребенка могут быть отек мозга или внутричерепное кровоизлияние.

Бледно-серый оттенок кожи и рвота – частые симптомы гипераммониемии. Угнетение сосательного и глотательного рефлексов и рвота создают проблемы вскармливания ребенка. Из-за отсутствия адекватного парентерального введения жидкости у новорожденного ребенка наблюдается плохая прибавка массы тела. Дети с гипераммониемией склонны к гипотермии.

В результате гипераммониемии и метаболического ацидоза развивается респираторный дистресс, возможно легочное кровотечение. Интоксикация аммиаком приводит к увеличению печени. Тяжесть состояния и выраженность перечисленных выше симптомов чаще всего дают основание подозревать наличие сепсиса. Однако отсутствие очагов гнойной инфекции, воспалительных изменений в анализе крови и негативные результаты бактериологических исследований позволяют исключить септический процесс.

При обследовании ребенка в ряде случаев можно почувствовать необычный специфический запах, характерный для некоторых нарушений обмена аминокислот.

Катастрофическое течение гипераммониемии приводит к летальному исходу в неонатальном периоде.

Подострое течение характеризуется угнетением ЦНС, мышечной гипотонией, задержкой психического и физического развития, летаргией. Иногда отмечается ломкость волос. Рвота чаще наблюдается после еды. В некоторых случаях симптоматика развивается после перевода ребенка на искусственное вскармливание коровьим молоком, потому что содержание белка в нем в два раза выше, чем в грудном молоке или адаптированных молочных смесях. У некоторых детей грудного возраста с признаками задержки психофизического развития после избыточной нагрузки белком наряду с рвотой могут наблюдаться интермиттирующая атаксия и даже судороги. Симптомы заболевания могут выявляться либо усиливаться после вакцинации коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной либо при острых инфекционных заболеваниях. Ограничение белка в рационе ведет к уменьшению или исчезновению симптоматики.

Диагностика

Диагностика и дифференциальный диагноз должны основываться на анамнезе и клинической симптоматике гипераммониемии. Учитывая наследственный характер ряда нарушений метаболизма мочевины, в анамнезе можно выявить сведения о мертворождении или смерти детей в периоде новорожденности или грудного возраста, умственную отсталость у членов семьи, непереносимость белковой еды, появление у членов семьи симптомов, характерных для гипераммониемии после вакцинации или острых инфекционных заболеваний.

В клинической симптоматике особенное диагностическое значение имеют неврологические нарушения, рвота, интоксикация, гепатомегалия, которые невозможно объяснить рутинными причинами.

При наличии перечисленных выше анамнестических и клинических признаков необходимы исследования, направленные на выявление гипераммониемии, гипогликемии, повышения сывороточных трансаминаз, уровня мочевины в крови и метаболического ацидоза.

Определение аммиака в крови связано с некоторыми особенностями и сложностями. Исследование проводится в плазме, которую необходимо как можно быстрее отделить центрифугированием (кровь должна быть гепаринизированной), отобрать в пробирку, погруженную в лед. Исследование необходимо проводить как можно быстрее после взятия крови, поскольку впоследствии уровень аммиака в пробирке возрастает. Антикоагулянты цитрат или оксалат также приводят к повышению уровня аммиака в исследуемой плазме.

Выявление гипераммониемии вместе с гипогликемией, повышением сывороточных трансаминаз, наличием ацидоза, а также клиническая симптоматика позволяют установить диагноз гипераммониемия. Установление такого диагноза служит основанием для проведения синдромной патогенетической терапии.

Последующее уточнение генетического дефекта метаболизма требует времени и проводится в специализированных клиниках или медико-генетических центрах. С помощью специфических методов изучают аминокислотный спектр крови и мочи, исследуют ферменты в культуре клеток кожи (фибробластах), биоптатах печени, кишечнике, эритроцитах и лейкоцитах крови.

Гипераммониемия у новорожденных детей может возникать не только вследствие наследственно обусловленных нарушений цикла образования мочевины или как вторичная в результате печеночной недостаточности, но и быть транзиторной.

У недоношенных новорожденных детей транзиторная гипераммониемия представляет собой преходящее нарушение в цикле образования мочевины, наблюдающееся в первые двое суток жизни. В отличие от наследственных заболеваний и вторичной гипераммониемии, при этом состоянии уровень аммиака в крови снижается после проведения интенсивной терапии и в дальнейшем остается в нормальных пределах.

Лечение

Синдромную патогенетическую и симптоматическую терапию следует начинать в первые дни, недели и месяцы жизни до установления точного диагноза наследственного заболевания обмена веществ.

Общие принципы лечения гипераммониемии включают:

1) ограничение поступления белка в организм;

2) повышенное снабжение организма углеводами и липидами;

3) улучшение метаболизма аммиака благодаря использованию бензойной и фенилуксусной кислот, а также дополнительному введению аргинина;

4) стерилизацию и очищение кишечника для уменьшения образования аммиака под действием бактериального фермента уреазы, который производится микрофлорой кишечника;

5) адекватный баланс жидкости в организме;

6) удаление избыточного аммиака из организма с помощью гемодиализа или ЗПК.

При выявлении выраженной гипераммониемии у новорожденного ребенка, находящегося в тяжелом состоянии, энтеральное и парентеральное поступление белка прекращается полностью. По мере улучшения состояния ребенка поступление белка ограничивается минимальной физиологической потребностью.

Для снижения протеолиза и достаточного энергетического обеспечения осуществляется парентеральное введение глюкозы – 60 ккал/(кг-сутки) и липидов – 60 ккал/(кг-сутки).

Снижение продукции аммиака микроорганизмами кишечника достигается с помощью применения очистительной клизмы, орального введения аминогликозидов (гентамицин 3-5 мг/кг) и препарата дуфалак.

Для оптимизации метаболизма мочевины рекомендуется внутривенное введение 10%-го раствора глюкозы 35 мл/кг на протяжении 90 минут, в котором содержится натрия бензоат (250 мг/кг), натрия фенилацетат (250 мг/кг), аргинина хлорид (10%-й раствор 6 мл/кг). Через 2 часа после начала инфузии необходимо определить содержание аммиака в крови. Если уровень аммиака нормализовался, то начатую инфузионную терапию стоит продолжать на протяжении 24 часов. При сохраняющейся гипераммониемии показано проведение гемодиализа или ЗПК.

Показания к немедленному проведению гемодиализа или операции заменного переливания крови:

1) наличие комы II степени со снижением мышечного тонуса, уменьшением спонтанных движений при сохранении реакции на болевые раздражения;

2) пятикратное превышение нормального уровня аммиака;

3) сочетание гипераммониемии с прогрессирующей энцефалопатией.