Эритремия

Эритремия (истинная полицитемия, краснокровие, болезнь Вакеза) — это заболевание кроветворной системы, в основе которого лежит тотальная гиперплазия клеточных элементов костного мозга.

Эритремия – болезнь взрослых, однако отмечаются редкие случаи заболевания эритремией и у детей. Известны также случаи семейных заболеваний.

Причины эритремии неизвестны, но считается, что лежащая в основе неконтролируемая (раковая) продукция клеток крови является генетической мутацией в гемопоэтических стволовых клетках. Почти все пациенты имеют мутации в гене JAK2.

От эритремии чаще всего страдают люди в возрасте от 40 до 80 лет, а средний возраст пациентов составляет около 60 лет.

Симптомы и клиническая картина

Симптомы и осложнения эритремии обусловлены:

• увеличением массы крови (истинная плетора);

• увеличением вязкости крови и замедлением кровотока;

• увеличением числа кровяных пластинок и лейкоцитов.

Наиболее частыми субъективными жалобами больных являются тяжесть в голове, боли различной интенсивности, приливы крови к голове, шум в ушах, чувство жара, боли в области сердца стенокардического характера, ощущение дискомфорта и боли в подложечной области.

Также характерны для эритремии: кожный зуд, усиливающийся после ванны, боли в костях и особенно в нижних конечностях, иногда нарушение зрения и двоение в глазах, нарушение слуха. Субъективное состояние у большинства больных нарушено, но в единичных случаях, несмотря на высокие показатели крови, больные чувствуют себя практически здоровыми.

Наиболее ярким внешним признаком болезни является характерная гиперемическая окраска кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленная истинным полнокровием. Лицо больного производит впечатление воспаленного, цвет его кирпично-красный или вишнево-красный. В отличие от цианоза такой подобный цвет лица называют «эритрозом». Впрочем, кончик носа, ушные раковины, конечности имеют лилово-цианотичный оттенок (акроцианоз). Кожа туловища интенсивно розовой окраски. Язык и губы больного то ярко-красные, карминовые, то малиновые. Десны разрыхлены, часто кровоточат. Конъюнктивы гиперемированы. Капилляры кожи в венозной части резко расширены и удлинены, с аневризматическими расширениями; ток крови в них замедлен. Нередко наблюдаются разрывы капилляров с кровоизлияниями в кожу и слизистые.

Капилляроскопия ногтевого ложа обнаруживает характерные изменения: общий фон капилляров интенсивно-красный до багрового, с цианотическим оттенком. Капилляры варикозно расширены, извиты, образуют «восьмеркообразные» петли, увеличены и количестве, движение крови и них замедлено, наблюдаются стазы, иногда экстравазаты.

Типичные внешние признаки эритремии обнаруживаются в 90% случаев. Существует возможность отсутствия внешних признаков эритремии: у лиц со смуглой окраской кожи, особенно у женщин, а также в самой начальной фазе болезни эритроз может отсутствовать.

Вторым по частоте симптомом эритремии является спленомегалия. Она отмечается в 66% случаев.

У ряда больных селезенка принимает участие в миелопролиферативном процессе, особенно при наличии значительного ее увеличения и большой давности страдания. В анемической фазе заболевания прогрессирующее увеличение селезенки происходит, как правило, за счет миелоидной метаплазии органа. Косвенным указанием на наличие миелоидной метаплазии является нарастание лейкоцитоза или нейтрофил иного сдвига влево, появление нормобластоза и полихромазии эритроцитов.

Не менее важным признаком заболевания является увеличение печени – последнее наблюдается в среднем в 62% случаев. Гепатомегалия печени может быть обусловлена различными факторами, из которых основным является застой крови: печень, как и селезенка, является главным депо крови в организме. Повышенное кровенаполнение печени влечет за собой белковую дегенерацию печеночных клеток и разрастание соединительной ткани под влиянием вредного действия продуктов гемолиза эритроцитов.

Цирроз печени является редким осложнением эритремии; значительно чаще определяется нарушение функционального состояния печени.

У больных в анемической фазе заболевания в печени, как и в селезенке, обнаруживается миелоидная метаплазия.

Артериальная гипертония – менее постоянный симптом болезни; она чаще обнаруживается у больных без сплело- и гепатомегалии. Артериальное давление выше 150/90 мм ртутного столба наблюдается у трети больных.

Следует отличать симптоматическую, «эритремическую» гипертонию, обусловленную плеторой и исчезающую по мере нормализации массы крови, от собственно гипертонической болезни. Последняя характеризуется повышением не только систолического, но и диастолического давления, характерной гипертрофией левого желудочка сердца, почечными и другими симптомами.

Больные легко утомляются физически и умственно. Большей частью они сонливы и апатичны: вследствие венозного застоя в головном мозгу постоянно жалуются на приливы крови к голове, «нечистую» голову и ощущение «свинцовой головы», чувство жара, головные боли: отмечается шум в ушах, снижение слуха и расстройство зрения вплоть до полного амавроза. Офтальмоскопия обнаруживает варикозно расширенные, переполненные кровью вены, иногда небольшие кровоизлияния.

На почве венозной гиперемии органов нередко развиваются застойные явления со стороны дыхательных путей (бронхиты) и почек (альбуминурия). Нередко наблюдаются диспепсические явления, иногда кровавая рвота в кишечные кровотечения, возникающие на почве тромбоза с последующим разрывом расширенных и переполненных кровью вен пищевода, желудка и кишечника. Желудочная секреция при болезни Вакеза непостоянна: наряду с повышенной секрецией у части больных наблюдается гипо- и ахилия.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдается у 10-20% больных эритремией. Причинами изъязвления слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при эритремии считаются замедление тока крови и тромбозы мелких сосудов ЖКТ.

Особый интерес представляет сосудистая патология при эритремии. Плеторическое полнокровие приводит к тому, что эритремия протекает как сосудистое заболевание со всеми вытекающими отсюда клиническими последствиями.

Замедление скорости кровотока, повышенная вязкость крови и богатство ее форменными элементами способствуют возникновению артериальных и венозных тромбов. Особенно опасны тромбозы мозговых сосудов. Нередко наблюдаются тромбозы селезеночной и почечной артерий. При тромбозе воротной вены у больных развивается синдром острого портального стаза: появляются резкие боли в животе, кровавая рвота, кишечные кровотечения; в случае профузного кровотечения больные могут погибнуть, а если выживают, то после прекращения кровотечения у них развивается синдром хронического портального застоя с асцитом; последний может исчезнуть в связи с васкуляризацией тромба и развитием коллатерального кровообращения.

Рецидивирующие тромбозы век нижних конечностей могут привести к образованию трофических язв и эритродермии. Кожа голеней приобретает темную багровую окраску, утолщена, горяча на ощупь. Больные страдают от сильных болей в нижних конечностях, из-за которых становятся полными инвалидами.

Наличие при одном и том же страдании склонности к тромбозам и кровотечениям на первый взгляд кажется парадоксальным. В основе кровоточивости при эритремии лежат следующие причины: переполнение сосудов кровью, нарушение ретракции кровяного сгустка вследствие недостатка сыворотки и, возможно, качественной неполноценности тромбоцитов, а также недостаточность плазменных компонентов свертывающей системы крови – протромбина, фибриногена.

Эритремия предрасполагает к поражениям сосудов органического (облитерирующий эндартериит) и функционального (акропарестезия и эритромелалгия) характера. Поражение сосудов лежит в основе висцеральной, органной патологии, наблюдаемой при эритремии. Сюда относятся: коронаротромбоз с последующим развитием сердечной недостаточности, цирроз печени, тромбоз мозговых сосудов, изредка пневмосклероз. Диапазон сосудистой и висцеральной патологии довольно многообразен. Наблюдаются случаи эритремического психоза и значительное ухудшение зрения, связанное с поражением сосудов сетчатки.

Приведенными примерами далеко не исчерпывается все многообразие симптомов и осложнений при эритремии.

При эритремии наблюдается абсолютное увеличение числа эритроцитов, приводящее к увеличению общей массы циркулирующей крови, иногда в 2-3 раза (до 10-12 литров и больше). Масса циркулирующей крови увеличивается в связи с физической нагрузкой. Соотношение эритроциты-плазма повышено, доходя до 85/15 и 90/10 (норма – 45/55).

Степень увеличения показателей красной крови зависит от фазы, тяжести заболевания, а также предшествующей терапии. Наиболее часто число эритроцитов составляет 6-8 млн., в редких случаях доходя до 10-12 млн., гемоглобин 18-22 гр/л, в редких случаях достигая 25-28 гр/л. Цветной показатель обычно ниже единицы, в среднем 0,7-0,8. Эритроциты нормальных размеров (в среднем 7,5 мкм). Содержание ретикулоцитов обычно нормально. У больных, пользующихся частыми кровопусканиями, отмечается умеренный ретикулоцитоз. В редких случаях встречается нормобластоз. При переходе эритремии в фазу миелоидной метаплазии содержание нормобластов увеличивается, появляются полихроматофилы и дегенеративные изменении эритроцитов: базофильная пунктация, анизоцитоз, пойкилоцитоз, шизоцитоз. Характерными для эритремии являются лейкоцитоз и тромбоцитоз.

Лейкоцитоз устанавливается примерно в половине случаев. Нейтрофилез отмечается в 80% случаев, в 60% случаев отмечается выраженным палочкоядерный сдвиг. «Лейкомоидная реакция» – лейкоцитоз и сдвиг в нейтрофильной формуле до юных и миелоцитов – отмечается в 8% случаев, лейкемическая картина крови, соответствующая картине хронического миелолейкоза – в 3% случаев. Характерным симптомом является эозинофилия, достигающая в отдельных случаях 28% и наблюдающаяся в 20% случаев.

Тромбоцитоз (увеличение числа тромбоцитов свыше 400 тыс.) устанавливается примерно в 50% случаев. Иногда в крови обнаруживаются гигантские пластинки.

Физические свойства крови соответствуют повышенному содержанию эритроцитов в единице объема: сухой остаток крови сильно увеличен, вязкость резко повышена; РОЭ замедлена (0-2 мм в час); ретракции кровяного сгустка нарушена (вследствие недостатка сыворотки).

Содержание билирубина в крови нормально или несколько повышено, составляя в среднем 1 мг/л (реакция непрямая).

Гистологическое исследование костного мозга при эритремии (прижизненное – путем трепанобиопсии и посмертное) убеждает в наличии выраженной гиперплазии костномозговых клеток.

Среди элементов лейкопоэза преобладают зрелые формы гранулоцитов, сумма которых превышает совокупность миелоцитарно-промиелоцитарных форм. В случаях эритремии с «лейкемоидной» картиной крови отмечается лейкобластическая реакция с мобилизацией промиелоцитов и миелобластов.

Особого внимания при эритремии заслуживает гиперплазия гигантоклеточного аппарата. В качественном отношении мегакириоциты характеризуются особенно большими размерами, достигающими 100 мкм в диаметре.

Течение и исходы

Течение эритремии хроническое, неуклонно прогрессирующее. Средняя длительность нелеченной болезни – от 8 до 10 лет.

Выделяют три фазы заболевания:

• начальную (продромальную);

• эритремическую (полицитемическую);

• терминальную (фазу исходов).

Начальная фаза характеризуется небольшим эритроцитозом (5-6 млн.) и отсутствием выраженного лейкоцитоза и тромбоцитоза. Заболевание в этой фазе протекает почти бессимптомно.

Эритремическая фаза со временем переходит в третью – терминальную фазу заболевания, которая в свою очередь бывает неоднородной.

Следует различать:

• Исходы, связанные с органной и сосудистой патологией при эритремии: цирроз печени, коронаротромбоз, очаги размягчения в головном мозгу на почве тромбозов и кровоизлияний и др.

• «Гематологические» исходы, обусловленные самой сущностью эритремии, являющейся заболеванием кроветворной системы. Из них основное место занимают исходы в анемию и миелоидный лейкоз.

В основе трансформации эритремии в анемию лежит постепенное развитие миелофиброза и остеомиелосклероза. Развитию выраженного синдрома миелофиброза предшествует стадия миелоидной метаплазии селезенки. Последняя возникает в эритремической фазе, когда костный мозг является еще резко гиперпластичным.

Развитие миелофиброза при эритремии сопровождается постепенным увеличением селезенки и печени за счет миелоидной метаплазии. Миелоидная метаплазия селезенки и печени является выражением миелопролиферативного, системного характера заболевания. Вместе с тем экстрамедуллярные очаги кроветворения, возникающие на фоне прогрессирующего миелофиброза, имеют известное компенсаторное значение. С развитием миелофиброза внешние признаки эритремии постепенно исчезают. Показатели красной крови нормализуются и удерживаются на этом уровне иногда несколько лет; затем развивается анемия. Число лейкоцитов колеблется от лейкопенических до сублейкемических цифр. Содержание палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов всегда резко увеличено, имеется умеренный сдвиг до миелоцитов, реже – миелобластов. Появляется нормобластоз, полихромазия, базофильная пунктация эритроцитов.

Диагноз миелофиброза устанавливается на основании изучения трепанобиопсии костного мозга и пункции селезенки и печени.

Другая линия развития эритремии – исход в острый и хронический миелолейкоз.

Острый миелолейкоз является причиной смерти больных эритремией в 10-20% случаев.

Патологоанатомическая картина

Анатомическим субстратом болезни является тотальная гиперплазия всех клеточных элементов костного мозга (миелокариоцитов). В диафизах трубчатых костей наблюдается превращение жирового костного мозга в красный. Очаги миелоидной ткани иногда обнаруживаются в селезеночной пульпе, печени и других органах. Периваскулярные узелки из миелоидных клеток, дающих реакцию на оксидазу, находят даже в коже (как при лейкозе). Обращает на себя внимание огромная гиперплазия мегакариоцитарного аппарата; в капиллярах различных органов, чаще всего в легочных, находят эмболы, состоящие из мегакариоцитов.

Гиперплазия эритробластов в костном мозгу не отличается от обычного типа регенерации.

В отлитое от миелолейкоза созревание клеток длительное время не нарушено, и в кровь поступают почти исключительно зрелые формы лейкоцитов.

В фазе исходов эритремии может быть обнаружено фиброзное или остеосклеротическое превращение костного мозга; и других случаях возникают изменения, характерные для острого или хронического миелолейкоза.

В селезенке наблюдаются полнокровие, рубцы после перенесенных инфарктов. Фолликулярная структура длительное время не нарушается. При эритремии большой давности отмечаются гиперплазия ретикулярных клеток и очаги миелоидной метаплазии с наличием мегакариоцитов. Частота обнаружения миелоидной метаплазии увеличивается в фазе исходов. Нередко обнаруживается та или иная степень фиброза селезенки.

В печени отмечается выраженное полнокровно, гиперплазия купферовских клеток и периваскулярное разрастание соединительной ткани, достигающее в единичных случаях степени законченного цирроза. При большой давности заболевания обнаруживаются, как и в селезенке, очаги миелоидной метаплазии.

Поджелудочная железа нередко бывает цирротически изменена.

Отмечается полнокровие (особенно венозное) всех внутренних органов; из каждого надреза кровь льется, «как из ключа». Периферические и висцеральные сосуды, главным образом венозные капилляры, резко переполнены кровью. Частой находкой являются сосудистые тромбы или рубцы в органах после перенесенных инфарктов и тромбозов сосудов. При сочетании эритремии с гипертонией обнаруживается значительная гипертрофия левого желудочка, артериолосклероз и гиалиноз сосудов в почках.

Диагностика и дифференциальный диагноз

В настоящее время в связи с появлением эффективных средств лечения эритремии значение дифференциального диагноза эритремии значительно возросло. Необходимо четко дифференцировать эритремию от большой группы эритроцитозов, которые не имеют с эритремией ничего общего, кроме внешнего сходства в виде увеличения числа эритроцитов.

В пользу эритремии говорит высокая степень эритроцитоза, лейкоцитоз, а при отсутствии последнего заметный и стойкий нейтрофилез и палочкоядерный сдвиг в формуле крови, а также тромбоцитоз. Гипоксические эритроцитозы характеризуются увеличением объема эритроцитов.

Спленомегалия характерна для эритремии и обычно отсутствует при эритроцитозах.

Показатель гематокрита выше 70/30 более характерен для эритремии. При эритроцитозах может иметь место умеренное увеличение показателя гематокрита.

Определение массы эритроцитом помогает отдифференцировать эритремию от относительных эритроцитозов, а также от абсолютных (вторичных) эритроцитозов, при которых масса эритроцитов хоть и увеличена, но в значительно меньшей степени, чем при эритремии.

Снижение содержания кислорода в артериальной крови характерно для гипоксических эритроцитозов и не имеет места при эритремии. Очень существенным дифференциально-диагностическим признаком является мегакариоцитоз костного мозга при эритремии.

С наибольшем вероятностью ранний и дифференциальный диагноз эритремии устанавливается на основании гистологического исследования костного мозга, добываемого путем трепанобиопсии. Характерным для эритремии является резко выраженная гиперплазия клеточных элементов костного мозга, приводящая к почти полному вытеснению жира, и особенно мегакариоцитоз. При вторичных эритроцитозах мегакариоцитоз обычно отсутствует, гиперплазия клеточных элементов отсутствует или очень невелика. Простота и безопасность этого метода исследования позволяют рекомендовать его для дифференциальной диагностики эритремии во всех неясных случаях.

Лечение эритремии

Для профилактики тромбозов показаны антиагреганты, то есть ацетилсалициловая кислота в профилактической дозе 75 мг в день (или иногда пероральные антикоагулянты).

Пожилой возраст (от 60 лет) и предшествующие тромбоэмболические заболевания (такие как церебральный инсульт, инфаркт миокарда, венозный тромбоз, легочная эмболия) являются факторами риска, влияющими на выбор лечения. У пациентов, по крайней мере с одним из перечисленных выше факторов риска, используются дополнительные препараты для уменьшения выработки эритроцитов в костном мозге, так называемые циторедуктивные препараты. Используют гидроксимочевину или интерферон- (IFN-). Если одно из этих лекарств неэффективно, назначается другое.

Следует помнить, что эритремия связана с повышенным риском не только тромботических, но и геморрагических осложнений. Следовательно, очень важно предотвращать другие факторы и заболевания, предрасполагающие к возникновению тромбов (гипертония, диабет, ожирение, гиперхолестеринемия) или кровотечений (язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки). Важное значение имеет одновременное использование соответствующей симптоматической терапии, лечение возможных осложнений кровотечения и гиперурикемии (обильная гидратация, аллопуринол).

Оперативные вмешательства у больных эритремией, как большие, так и малые, в том числе экстракции зубов, следует производить в период гематологической ремиссии во избежание опасных кровотечении.

Диета больных должна быть построена по принципу уменьшения подачи в организм железа, так как оно является материалом для образования гемоглобина. В связи с этим ограничивают белки животного происхождения. Показана преимущественно молочно-растительная диета (молочные продукты уменьшают всасывание железа в ЖКТ). У больных с гипертоническим вариантом эритремии для профилактики атеросклероза целесообразно ограничение холестеринсодержащих продуктов.